1865年6月，捻军乘歼灭僧军之机，分路南归，以夺回自己的老根据地雉河集。但清廷为加强对该地人民的统治，已于1864年在此设涡阳县，筑墙增防，派重兵防守。曾国藩急调湘、淮各军来救。捻军攻坚40余日不克，只得分途突入豫西、鄂东休整。1866年夏，捻军再图雉河集，但因清朝查办民圩已见成效，大军在外徘徊近月，无法回归。
捻军的活动愈益艰难了。1866年10月，捻军乃在河南陈留、杞县开军事会议，认识到“独立难持，孤军难久”，议定军分二路：东路以遵王赖文光、鲁王任化邦等为首，仍在中原地区活动；西路以梁王张宗禹、幼沃王张禹爵、怀王邱远才等为首，前赴陕甘，往连回民起义军，以成犄角之势。
曾国藩的剿捻方略不能收效于一时，加之淮军本为李鸿章禁脔，指挥间也不免掣肘，引起了目光短浅、急于求成的清朝当局的不满。1866年继东捻军突破沙河贾鲁河防线之后，11月西捻军又进入陕西，清廷就再也不能容忍了，遂以李鸿章继任钦差大臣，负责围剿东捻军，而以左宗棠前往陕甘对付西捻军。
东捻军抢渡运河失败后，西走河南、湖北，取得了几次重大战斗的胜利。曾国荃等统带的新募湘军主力彭毓橘、郭松林及淮军张树珊等部先后被歼。1867年2月，东捻军又在湖北安陆府之尹隆河设伏，大破淮军名将刘铭传部。刘铭传以下“总统、营官与幕僚等俱脱冠服，坐地待死”。然而误期后至的湘军鲍超部突然在捻军背后发起猛烈攻击。捻军马队受惊，如潮涌奔腾，致人马自相践踏，遂由大胜转为大败，不仅丧失了两万多忠勇战士，也丢失了大量马匹、枪械和辎重。